Công nghệ Nano Solid Lipid (SLN) trong Dược phẩm

1. Tổng quan và Lịch sử phát triển các hệ dẫn truyền Nano tại Việt Nam

Hiện tại, hầu hết các sản phẩm dược được phát triển đang đặt ra thách thức thực sự cho các nhà khoa học do khả năng hòa tan trong nước kém, dẫn đến sinh khả dụng kém. Một cách tiếp cận để khắc phục vấn đề trên là việc đóng gói dược chất vào hệ thống chất mang hạt nano. 

Tại Việt Nam, hành trình chinh phục các hệ dẫn truyền kích thước nano đã được định hình rõ nét qua các chặng đường nghiên cứu miệt mài của GS. TS Nguyễn Đức Nghĩa – Viện trưởng Viện Y Dược Nano (nguyên Phó Viện trưởng Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam). Mục tiêu cốt lõi xuyên suốt các thời kỳ nghiên cứu của Giáo sư luôn là không ngừng thu nhỏ kích thước hạt mang dược chất, qua đó tối ưu hóa khả năng thâm nhập và hấp thu hoạt chất vào tế bào bệnh.

Sự tiến hóa của các hệ dẫn truyền Nano dưới sự dẫn dắt của GS. Nguyễn Đức Nghĩa được đánh dấu qua các cột mốc quan trọng:

• Năm 2016: Đánh dấu bước tiến lớn với việc nghiên cứu thành công hệ dẫn truyền Micell đảo 2 lớp, đạt kích thước hạt 36 ± 5nm.
• Năm 2017: Tiếp tục nâng cấp và phát triển công nghệ Nano Sol-gel, thành công thu nhỏ kích thước hạt xuống mức 16 ± 2nm.
• Giai đoạn 2018 - 2020: Đạt bước đột phá vượt bậc khi làm chủ hoàn toàn công nghệ Nano Solid-Lipid, đưa kích thước hạt xuống mức siêu nhỏ dưới 16nm (<16nm).

So sánh giữa Micelle, Liposome, Giọt nhũ tương nano và Hạt solid lipid

 (Các hạt micelle có lõi kỵ nước được tạo bởi đuôi của các phân tử chất diện hoạt. Liposome với lõi ưa nước được tạo bởi lớp phospholipid kép. Giọt nhũ tương nano với lõi lỏng kỵ nước chứa dầu được phân tán trong nước, bao ngoài là một lớp chất diện hoạt. SLN và NLC với lõi kỵ nước chứa lipid dạng rắn, thường là do làm rắn hoặc tinh thể hóa lipid, dẫn tới hình dạng hạt không tròn đều.)

2. Đặc tính kỹ thuật và Ưu thế của mạng lưới SLN

Công nghệ Nano Solid - Lipid là hệ thống sử dụng lipid ở dạng rắn để tạo thành các hạt nano, hoạt động như một hệ thống mang thay thế cho nhũ tương, liposome và các hạt vi mô, hạt nano polyme.

Các tá dược thiết yếu cấu thành nên SLN bao gồm lipid rắn (đóng vai trò là vật liệu ma trận), chất nhũ hóa và nước. Kích thước của các hạt nano này được kiểm soát chặt chẽ, với đường kính hạt nằm trong khoảng từ 10 đến 1000 nm. 

Cấu trúc của hạt nano solid lipid thường chứa hai hoặc nhiều loại lipid bởi chúng giúp điều chỉnh các tính chất vật lý (điểm nóng chảy, khả năng kết tinh và sự đa hình), động học nạp và giải phóng thuốc.

Cấu trúc hạt nano Solid - Lipid

Công nghệ SLN kết hợp các lợi thế của các hệ thống truyền thống và tránh được một số nhược điểm chính. Những ưu điểm của công nghệ bào chế SLN bao gồm:

• Tính an toàn và tương thích sinh học: Thành phần cấu tạo là các lipid tự nhiên hoặc nhân tạo tương tự như lipid sinh lý. Quá trình sản xuất có thể tránh hoàn toàn việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại (ngoại trừ một số phương pháp khuếch tán dung môi), khắc phục nhược điểm dư lượng độc hại thường gặp ở hạt nano polyme.
• Hiệu quả trị liệu tối ưu: Cung cấp tính tương thích sinh học cao, sinh khả dụng cao, khả năng giải phóng có kiểm soát và bảo vệ các thuốc không bền khỏi sự phân hủy.
• Tính ứng dụng đa dạng: Thể hiện khả năng dung nạp tốt và không gặp rào cản với nhiều đường dùng điều trị khác nhau như đường uống, tiêm tĩnh mạch, hít và dưới da.

3. Các công nghệ bào chế mũi nhọn

Viện Y Dược Nano tập trung nghiên cứu và làm chủ các kỹ thuật sản xuất SLN từ quy mô phòng thí nghiệm đến khả năng mở rộng sản xuất quy mô lớn, bao gồm:

• Kỹ thuật đồng nhất áp suất cao: Sử dụng lực xâm thực và ứng suất cắt để phá vỡ hạt xuống phạm vi submicron dưới áp suất từ 100-200 bar. Kỹ thuật này bao gồm phương pháp đồng nhất nóng và đồng nhất lạnh, trong đó kỹ thuật lạnh giúp giảm thiểu sự tiếp xúc nhiệt và ngăn chặn sự phân vùng của các thuốc ưa nước.

Phương pháp đồng nhất áp suất cao tạo hạt nano Solid - Lipid

• Kỹ thuật vi nhũ tương: Dựa trên việc tạo ra một hệ thống nhiệt động ổn định bao gồm pha lipophilic, chất hoạt động bề mặt, chất đồng hoạt động bề mặt và nước, sau đó phân tán vào nước lạnh để kết tủa các hạt nano. Gradient nhiệt độ cao tạo điều kiện cho lipid kết tinh nhanh chóng và ngăn ngừa sự tập hợp SLN.
• Công nghệ chất lỏng siêu tới hạn: Kỹ thuật tiên tiến và an toàn, thường sử dụng CO2 siêu tới hạn vì đặc tính trơ, không dễ cháy, không để lại dấu vết và dễ dàng tái chế. Các quy trình chính bao gồm chống dung môi siêu tới hạn (SAS) và tạo hạt từ dung dịch bão hòa khí (PGSS).

Kỹ thuật bay hơi dung môi nhũ hóa trong quá trình điều chế SLN/NLC

• Các nền tảng công nghệ khác: Kỹ thuật siêu âm dựa trên cơ chế xâm thực , bay hơi và khuếch tán nhũ tương dung môi , cùng các hệ thống vi mạch/vi lỏng (microchannel/microfluidic) cho phép kiểm soát chính xác kích thước hạt.

4. Đánh giá và Kiểm soát chất lượng đặc tính hóa lý

Đặc tính hóa lý có tác động trực tiếp đến sự ổn định và dược động học của dược chất kết hợp, do đó đòi hỏi quy trình kiểm soát chất lượng khắt khe.

5. Ứng dụng thực tiễn của Công nghệ Nano Solid - Lipid

Nhờ những đặc tính ưu việt về cấu trúc và độ an toàn, công nghệ SLN đang được ứng dụng rộng rãi và mang lại những giải pháp cho nhiều con đường dẫn truyền hoạt chất khác nhau:

• Đường tiêm tĩnh mạch: SLN giúp hoạt chất giải phóng có kiểm soát và kéo dài thời gian tác dụng. Hạt nano có thể được tinh chỉnh để trở thành hạt lưu thông lâu trong máu hoặc hướng đích chọn lọc đến các cơ quan như phổi, lách, não, gan và các khối u. Điều này đặc biệt hữu ích trong việc tăng cường hấp thu tế bào cho liệu pháp điều trị ung thư và giảm độc tính của thuốc.
• Đường uống: SLN giải quyết vấn đề sinh khả dụng kém nhờ "hiệu ứng ngựa thành Troy" và khả năng hấp thu qua hệ bạch huyết, giúp hoạt chất tránh bị chuyển hóa qua gan ở vòng tuần hoàn đầu tiên. Nó cũng bảo vệ các cấu trúc protein (như insulin) khỏi sự phân hủy của enzyme tiêu hóa.

SLN giúp tăng sinh khả dụng của hoạt chất

• Đường qua da và mỹ phẩm: Đây là lĩnh vực ứng dụng rộng rãi nhất của SLN. Các hạt nano lipid giúp tăng cường độ ẩm cho da, tạo lớp màng bảo vệ, thẩm thấu nhanh và giải phóng hoạt chất hiệu quả. Do sử dụng lipid trơ không độc hại, hệ thống này an toàn ngay cả trên vùng da bị tổn thương hoặc viêm nhiễm.
• Đường hô hấp và nhãn khoa: Nhờ kích thước siêu nhỏ, SLN dễ dàng thâm nhập sâu vào phế nang để điều trị các bệnh truyền nhiễm hoặc ung thư phổi. Ứng dụng qua đường mũi còn cho phép đưa hoạt chất hướng đích trực tiếp lên não. Trong nhãn khoa, SLN giúp kéo dài thời gian lưu giữ và tăng cường độ thẩm thấu của hoạt chất tại niêm mạc mắt.
• Liệu pháp gen: SLN đang thu hút sự chú ý như một chất mang thay thế đầy hứa hẹn nhờ khả năng thúc đẩy tế bào hấp thu nhanh chóng và bảo vệ các cấu trúc DNA/RNA khỏi sự phân hủy hóa học.

6. Thách thức và Định hướng nghiên cứu tương lai

Khía cạnh thách thức và quan trọng nhất trong phát triển SLN là độ ổn định. Định hướng nghiên cứu của Viện tiếp tục tập trung vào việc giải quyết sự phức tạp của trạng thái vật lý lipid, đặc biệt là hiện tượng tan chảy siêu lạnh (khi mẫu không kết tinh dù ở dưới điểm nóng chảy) và sự chuyển đổi đa hình trong quá trình bảo quản.

Bên cạnh đó, để tối ưu hóa khả năng giải phóng có kiểm soát, trọng tâm nghiên cứu hướng đến động học đạt trạng thái cân bằng của thuốc, đồng thời làm rõ sự tương tác của SLN với môi trường sinh học như quá trình hấp phụ, suy thoái enzyme và tương tác với các hệ thống mang lipid nội sinh. Việc phát triển các công thức tiêm tĩnh mạch với yêu cầu khắt khe nhất về kích thước hạt cũng là một hướng nghiên cứu dài hạn đầy triển vọng của Viện.